Полная и частичная ремиссия как суррогатные конечные точки при мембранозной нефропатии

• Аннотация

DOI: 10.1681/ASN.2015010091

РЕЗЮМЕ

В отсутствие ремиссии протеинурии первичная мембранозная нефропатия (МН) может привести к терминальной почечной недостаточности (ТПН) через много лет. Следовательно, использование более ранних конечных точек может облегчить проведение клинических исследований. В этой статье рассматриваются полная ремиссия (ПР) и частичная ремиссия (ЧР) протеинурии в качестве суррогатных конечных точек для оценки эффектов терапии в отношении ТПН у больных с первичной МН и выраженной протеинурией. ПР ассоциирована с низкой частотой рецидивов, хорошей отдаленной почечной выживаемостью и, по-видимому, отражает ремиссию патологического процесса, приводящего к ТПН. У больных, достигших ЧР, почечные исходы были лучше, чем у лиц, не достигших ремиссии, но частота рецидивов могла быть выше. Как долго должна сохраняться ЧР для получения преимуществ в отношении влияния на почечные исходы, также неизвестно. Таким образом, имеющиеся данные свидетельствуют, что ПР может использоваться в качестве суррогатной конечной точки при первичной МН, в то время как ЧР, по-видимому, позволяет прогнозировать клинические преимущества. В США суррогатные конечные точки, которые с достаточно высокой степенью вероятности прогнозируют клинические преимущества, могут использоваться как основа для ускоренного одобрения терапевтического подхода; клиническое преимущество терапии, одобренной в рамках этой программы, должно быть подтверждено в постмаркетинговых исследованиях. Дополнительные анализы взаимосвязи между эффектами терапии в отношении достижения ПР и ЧР и последующими почечными исходами будут определять дизайн будущих клинических исследований при первичной МН.

КОММЕНТАРИИ

Первичная мембранозная нефропатия (МН) – основная причина нефротического синдрома у взрослых.

Первичная МН развивается у больных любого возраста и расы, но мужчины страдают чаще, чем женщины, а взрослые чаще, чем дети; пик заболеваемости приходится на 4 и 5 десятилетия жизни.

У 70-80% больных МН развивается нефротический синдром (протеинурия ≥ 3,5 г/сут на 1,73 м², гипоальбуминемия, гиперлипидемия и отеки). У оставшихся 20-30% больных наблюдается протеинурия субнефротического уровня (< 3,5 г/сут) и, как правило, бессимптомное течение.

Течение первичной МН различно: от спонтанных ремиссий до прогрессирующего снижения СКФ в течение нескольких лет.

В этой статье оцениваются полная ремиссия (ПР) и частичная ремиссия (ЧР) протеинурии как суррогатные конечные точки эффектов терапии в отношении предотвращения ТПН у пациентов с МН и высоким риском прогрессирования.

Единого подхода к оценке пригодности суррогатных исходов не существует. Как правило, рассматриваются три фактора.

• (1) Биологическая вероятность того, что существует причинно-следственная связь между кандидатом в суррогатные исходы и рассматриваемым исходом.
• (2) Эпидемиологические или другие данные, свидетельствующие о сильной и постоянной ассоциации между кандидатом в суррогатные исходы и представляющим интерес клиническим исходом.
• (3) Данные интервенционных исследований, свидетельствующие, что эффекты разных видов лечения в отношении кандидата в суррогатные исходы в значительной степени обусловливают их эффекты на клинические исходы.

Были получены следующие результаты:

• (1) Низкий уровень протеинурии при первичной МН ассоциирован с низкой вероятностью развития почечной недостаточности и более медленной скоростью снижения СКФ. В качестве порогового значения для персистирующей протеинурии представляется уровень, равный 4-5 г/сут, выше которого скорость снижения СКФ значительно возрастает.
• (2) Достижение ПР, определяемой как протеинурия ≤ 0,3 г/сут при стабильной СКФ, ассоциировано с благоприятным почечным прогнозом в отдаленном периоде и низким риском рецидива.
• (3) ЧР, определяемая как снижение протеинурии на > 50% или протеинурия < 3,5 г/сут при стабильной СКФ, ассоциирована с более медленным снижением СКФ по сравнению со скоростью снижения при отсутствии ремиссии. Частота рецидива при ЧР выше, чем при ПР.
• (4) Большая длительность ЧР (измеряемая по проценту времени наблюдения к ЧР) ассоциирована с большей вероятностью почечной выживаемости по сравнению с больными, не достигшими ремиссии.
• (5) Доступные анализы данных клинических исследований свидетельствуют, что эффекты терапии в отношении достижения ПР и/или ЧР через 1 и 2 года позволяют прогнозировать эффекты терапии в отношении отдаленной почечной выживаемости.

ЖакШАНАР(Pr. Jacques CHANARD)

Профессор нефрологии