Пилотное исследование для определения дозы и эффективности адренокортикотропного гормона (H.P. Acthar® Gel) при нефротическом синдроме в связи с идиопатической мембранозной нефропатией

• Аннотация

РЕЗЮМЕ

Предпосылки

H.P. Acthar® Gel на данный момент является единственной терапией, одобренной Министерством Пищевых Продуктов и Медикаментов, для лечения нефротического синдрома. Активные ингредиенты лекарства включают структурно родственные меланокортиновые пептиды, которые связываются с клеточной поверхностью G-белок-связанных рецепторов, известных как рецепторы меланокортина, выражаемых в клубочковых подоцитах. В животных моделях мембранозной нефропатии, была продемонстрирована стимуляция, чтобы снизить повреждение и потерю подоцитов. Мы предположили, что H.P. Acthar® Gel улучшит симптомы нефротического синдрома у больных с идиопатической мембранозной нефропатией.

Методы

Двадцать пациентов получали подкожную дозу в 40 или 80 МЕ два раза в неделю. были оценены В начале лечения и в процессе (как ответ на лечение), фиксировались  изменения протеинурии, альбумина, профиля холестерина, оценочной скорости клубочковой фильтрации и сыворотки анти-PLA2R антител вместе с переносимостью и безопасностью.

Результаты

Исходные характеристики включали среднюю протеинурию (9,1 ± 3,4 г/день), альбумин (2,7 ± 0,8 г/л), оценочную скорость клубочковой фильтрации (77 ± 30 мл/мин), а также повышенный уровень общего холестерина липопротеинов и холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). К 12 месяцу наблюдения, было зафиксировано значительное улучшение протеинурии во всей когорте, со снижением до 3,87 ± 4,24 г/сутки (р <0,001) и существенное улучшение сывороточного альбумина, общего холестерина и холестерина ЛПНП. Более чем 50% снижение протеинурии было отмечено у 65% пациентов с тенденцией к улучшению результатов у пациентов, получавших большие суммарные дозы. Не было зафиксировано никаких значимых побочных эффектов. Очистка сывороточных анти-PLA2R антител до или параллельно с улучшением протеинурия была отмечена у некоторых, но не у всех пациентов.

Выводы

H.P. Acthar® Gel является потенциальной терапией нефротического синдрома, вторичного идиопатической мембранозной нефропатии, и заслуживает дальнейшего изучения.

Комментарий Шанара Ж.

Первичная или идиопатическая мембранозная нефропатия (IMN) является частой причиной нефротического синдрома у взрослых. Она, как правило, проявляется в виде протеинурии нефротического диапазона. Наиболее важными факторами, влияющими на скорость прогрессирования, являются тяжесть и продолжительность протеинурии с 10-летней почечной выживаемостью, составляющей от 60 до 80%. В настоящее время у больных с персистирующей полноценной протеинурией, осложнениями нефротического синдрома или ранним подъемом уровня сывороточного креатинина, в дополнение к вспомогательным мерам, которые включают диетическое ограничение потребления белка, контроль артериального давления и управления отеками, рекомендуется иммуносупрессивная терапия.

H.P. Acthar® Gel (ACTH) получают в результате переработки свиного гипофиза и он на данный момент является единственной терапией, одобренной Министерством Пищевых Продуктов и Медикаментов, для лечения нефротического синдрома. Активные ингредиенты в H.P. Acthar® Gel являются частью семейства структурно родственных пептидов, известных как меланокортиновые пептидов.

Меланокортиновые пептиды, которые включают адренокортикотропный гормон (ACTH) и α-, β- и γ- меланоцит стимулирующие гормоны, получаются из природного белка про-опиомеланокортина (РОМС) и связываются с поверхностью клеток G-белок-связанных рецепторов, известных как рецепторы меланокортина (MCR).  Хотя функциональные роли всех пептидов в HP Acthar® Gel не полностью выяснены, известно что ACTH обладает активностью в MCR.

MCR выражаются в клубочковых подоцитах и стимулирование рецепторов показало снижение оксидативного стресса и улучшение клубочковой морфологии путем уменьшения апоптоза травм и потери подоцитов, в животной модели оставшейся почки. Данные по людям также поддерживают анти-протеинурический эффект в дополнение к выраженному гиполипидемическому эффекту у здоровых лиц, у больных с почечной болезнью, проходящих стероидное лечение и у больных, находящихся на гемодиализе.

Исследователи предположили, что ACTH терапия в форме HP Acthar® Gel может оказаться эффективной терапией для пациентов с тяжелой формой нефротического синдрома, вторичного по отношению к IMN.

Это была стадия Ib/II, не слепого, дозо-определяющего исследования, использующего ACTH в форме HP Acthar® Gel, предоставленного Questcor Pharmaceuticals, Inc. Пациенты были рандомизированы для получения ACTH в дозе 40 или 80 единиц подкожно. Рандомизация была совершена в соотношении 1: 1, с использованием метода блоковой рандомизации.

Меры первичного исхода включали изменения в показателях нефротического синдрома, включающих улучшение протеинурии, сывороточного альбумина и профиля холестерина, а также документированные побочные эффекты и токсичность. Вторичные конечные точки включали долю пациентов, достигших полной ремиссии (ПР = протеинурия <0,3 г/день), частичной ремиссии (ЧР = снижение протеинурии на > 50% с конечным белком в моче < 3,5 г/день, но > 0,3 г/день) и долю пациентов без ответа (БО = снижение протеинурии на  < 50% или ухудшение протеинурии).

В данном пилотном исследовании H.P. Acthar® Gel (ACTH) представляется безопасным, и может быть эффективной терапией для больных с нефротическим синдромом, вторичным по отношению к IMN, так как было отмечено значительное и прогрессивное снижение протеинурии вместе с улучшением других показателей нефротического синдрома у большинства пациентов. Хотя, для достижения терапевтического ответа, похоже необходима суммарная доза в, по крайней мере, 80 МЕ два раза в неделю в течение 3-6 месяцев, точная доза и длительность терапии, необходимой для получения устойчивого ответа остается неизвестной.

Pr. Jacques CHANARD

Профессор нефрологии