Клинические признаки и гистологические изменения при нефропатии, ассоциированной с аполипропротеином L1, в клиническом исследовании ФСГС

• Аннотация

РЕЗЮМЕ

Носительство определенных аллелей гена аполипопротеина L1 (APOL1) связано с риском поражения почек. Мы стремились более четко описать фенотип APOL1-ассоциированной нефропатии. Клиническое исследование ФСГС (FSGS Clinical Trial) включало 138 детей и лиц молодого возраста, рандомизированных на терапию циклоспорином или микофенолата мофетилом в сочетании с пероральной «пульс»-терапией дексаметазоном; первичным исходом считали наступление ремиссии (исчезновение протеинурии). Образцы ДНК были получены у 94 участников, которым было проведено генотипирование по аллелям APOL1, ассоциированным с риском развития болезни почек; носительство двух аллелей риска соответствовало генотипу, ассоциированному с повышенным риском («генотип риска»). Носительство двух аллелей риска APOL1 было выявлено у 27 пациентов, из которых четверо не считали себя афроамериканцами, и у 23 (72%) из 32 больных, относивших себя к афроамериканцами. У лиц с генотипом APOL1, ассоциированным с риском болезни почек, наблюдалась тенденция к началу заболевания в более старшем возрасте и достоверно более низкая исходная рСКФ, бóльшая выраженность сегментарного гломерулосклероза и диффузного гломерулосклероза, атрофии канальцев/интерстициального фиброза. Наблюдались различия в гистологической картине, в частности у пациентов-носителей генотипа риска чаще обнаруживали коллапсирующие варианты (Р=0,02), хотя на эту ассоциацию влиял возраст. Генотип APOL1, ассоциированный с повышенным риском, не влиял на эффективность различных схем терапии. У носителей генотипа, ассоциированного с повышенным риском, была выше вероятность развития ТПН (Р< 0,01). Таким образом, генотип APOL1, ассоциированный с повышенным риском болезни почек, часто встречается у афроамериканцев с первичным ФСГС, а также может обнаруживаться у лиц, которые не считают себя афроамериканцами. Носительство двух аллелей риска APOL1 ассоциировано со снижением функции почек, бóльшей выраженностью гломерулосклероза и интерстициального фиброза и более высокой предрасположенностью к развитию ТПН. Носительство генотипа APOL1, ассоциированного с повышенным риском, не влияло на динамику протеинурии в ответ на терапию циклоспорином или микофенолата мофетилом/дексаметазоном.

КОММЕНТАРИИ

ФСГС – наиболее частый вид гломерулярного повреждения, наблюдаемый при нефротическом синдроме, резистентном к глюкокортикостероидам, и обычно характеризуется прогрессирующим течением с развитием ТПН. Многие пациенты с первичным ФСГС не отвечают на терапию первой линии глюкокортикоидами. В данном клиническом исследовании по ФСГС (ФСГС-КИ), спонсируемом Национальным институтом здравоохранения, было рандомизировано 138 лиц со стероид-резистентным ФСГС для лечения циклоспорином, либо  микофенолатом в комбинации с пульс-терапией пероральным дексаметазоном, при этом все пациенты получали внутрь низкие дозы преднизона.

Нефропатии, связанные с APOL1, включают в себя спектр схожих недиабетических болезней почек, тесно связанных с вариантами кодирования риска G1 и G2 в популяциях с недавним африканским происхождением. Этот спектр чрезвычайно неоднороден, начиная с нефротического синдрома с коллапсной гломерулопатией у пациентов с ВИЧ-ассоциированной нефропатией и до медленно прогрессирующей почечной недостаточности с минимальной протеинурией или без таковой, которая клинически и гистологически имитирует нефропатию, связанную с гипертензией.

Клинические проявления, результаты лечения, демографические показатели и гистопатологические нарушения в ФСГС-КИ сравнивались между лицами с двумя аллелями почечного риска APOL1 и теми, у кого была одна аллель или аллели отсутствовали.

Коллапсная гломерулопатия является наиболее широко выявляемой находкой при биопсии при APOL1-связанной нефропатии. Она значительно чаще встречалась у лиц с двумя копиями аллелей риска нефропатии APOL1, чем у тех, у кого было менее двух аллелей риска. Тем не менее, коллапсная гломерулопатия не является наиболее распространенным вариантом ФСГС в данной когорте; 70% участников с двумя аллелями почечного риска APOL1 имели гистологические признаки неколлапсного варианта ФСГС.

Около 60% участников имели транзиторный частичный ответ или отсутствие реакции на применение циклоспорина или микофенолата/дексаметазона. Пациенты с двумя аллелями почечного риска APOL1 имели значимо большую вероятность прогрессирования до ТСПН, чем имеющие менее двух аллелей. Существующие методы лечения не доказали свою эффективность в лечении пациентов с прогрессирующей нефропатией, связанной с APOL1.

Недавно было показано, что определенные аллели гена аполипопротеина L1 (APOL1), кодирующего APOL1, ассоциированы с гломерулярными заболеваниями, в том числе ФСГС, коллапсирующей гломерулопатией, ассоциированной с ВИЧ, и ХБП, обусловленной артериальной гипертензией и терминальной почечной недостаточностью.

Накопление информации о фенотипе APOL1-ассоциированной нефропатии, в частности, действительно ли у носителей двух аллелей риска гена APOL1 наблюдаются специфические гистологические изменения и отвечают ли они на терапию циклоспорином или микофенолата мофетилом или резистентны к ней, было целью данной работы.

Это исследование предлагает несколько новых взглядов на природу APOL1-ассоциированного ФСГС:

- Во-первых, ответ на циклоспорин и микофенолата мофетил/дексаметазон у носителей двух аллелей риска APOL1 и у лиц с обычным генотипом был одинаковым (хотя число участников исследования было небольшим).

- Во-вторых, выявление аллелей риска APOL1 у лиц, не считающих себя афроамериканцами, свидетельствует, что при подтверждении клинического значения роли генотипирования APOL1, это исследование может быть показано лицам с характерными клиническими почечными синдромами независимо от расовой/этнической принадлежности, которую они указывают.

- В-третьих, это первый систематический анализ гистологических изменений в почках при APOL1-ассоциированном ФСГС. Бόльшая выраженность гломерулосклероза, атрофии канальцев и интерстициального фиброза согласуется с тенденцией к быстрому снижению функции, которое является отражением этих структурных изменений.

- В-четвертых, отсутствовала ассоциация между носительством аллелей риска APOL1 и уровнем растворимых рецепторов урокиназного активатора плазминогена (suPAR ).

- В-пятых, как было показано ранее, при APOL1-ассоциированном ФСГС наблюдается тенденция к быстрому прогрессированию с развитием терминальной почечной недостаточности, свидетельствуя о том, что раннее лечение должно быть агрессивным, если этого требует клиническая ситуация.

- В-шестых, отсутствовали различия в частоте достижения полной ремиссии или полной и частичной ремиссии в группе риска и группе сравнения, хотя число больных слишком мало, чтобы сделать однозначные выводы.

Таким образом, APOL1-ассоциированный ФСГС может наблюдаться у лиц различного происхождения и ассоциирован с более выраженным фиброзом почек на момент диагностики и более быстрым прогрессированием с развитием ТПН, но имеет одинаковую предрасположенность к ответу на глюкокортикостероиды, а также циклоспорин и микофенолат, при использовании схем, применявшихся в контексте данного исследования.

Наиболее сильным аргументов в пользу идентификации аллелей гена APOL1 в клинической практике, по мнению исследователей, могла бы быть необходимость проведения у носителей двух аллелей риска более агрессивной терапии препаратами, индуцирующими ремиссию, сразу после диагностики ФСГС.

Жак ШАНАР (JacquesCHANARD)

Профессор нефрологии