Карфилзомиб, леналидомид и дексаметазон в лечении рецидивирующей множественной миеломы

• Аннотация

РЕЗЮМЕ

Предпосылки

Комбинация леналидомида с дексаметазоном является стандартной терапией рецидивирующей множественной миеломы. В исследованиях фазы 1 и 2 была продемонстрирована эффективность комбинации протеасомного ингибитора карфилзомиба с леналидомидом и дексаметазоном в лечении рецидивирующей множественной миеломы.

Методы

792 пациента с рецидивирующей множественной миеломой были случайным образом распределены в группы лечения карфилзомибом с леналидомидом и дексаметазоном (группа карфилзомиба) или только леналидомидом и дексаметазоном (контрольная группа). Первичной конечной точкой служила выживаемость без прогрессирования заболевания.

Результаты

Использование карфилзомиба сопровождалось значимым улучшением выживаемости без прогрессирования (медиана 26,3 месяца по сравнению с 17,6 месяца в контрольной группе; отношение рисков для прогрессирования или смерти 0,69; 95% доверительный интервал [ДИ] 0,57–0,83; P = 0,0001). Медиана общей выживаемости на момент промежуточного анализа не была достигнута ни в одной из групп. Показатели общей выживаемости за 24 месяца, рассчитанные по методу Каплана — Мейера, составили 73,3 и 65,0% в группе карфилзомиба и контрольной группе соответственно (отношение рисков для смерти 0,79; 95% ДИ 0,63–0,99; P = 0,04). Общая частота ответа (частичный ответ и лучше) составила 87,1 и 66,7% в группе карфилзомиба и контрольной группе соответственно (P < 0,001; у 31,8 и 9,3% пациентов в соответствующих группах был достигнут полный ответ или лучше; у 14,1 и 4,3% был достигнут полный ответ согласно строгим критериям). Нежелательные явления степени 3 и выше были описаны у 83,7 и 80,7% пациентов в группе карфилзомиба и контрольной группе соответственно; 15,3 и 17,7% пациентов соответственно прервали лечение в связи с нежелательными явлениями. У пациентов в группе карфилзомиба было отмечено более высокое качество жизни, связанное со здоровьем.

Выводы

У пациентов с рецидивирующей множественной миеломой добавление карфилзомиба к комбинации леналидомида и дексаметазона привело к значимому улучшению выживаемости без прогрессирования заболевания на момент промежуточного анализа, а также продемонстрировало благоприятное соотношение пользы и риска. (Исследование финансировалось компанией Onyx Pharmaceuticals; номер ClinicalTrials.gov: NCT01080391.)

КОММЕНТАРИИ

Новый лекарственный препарат карфилзомиб обеспечивает новые возможности в лечении рецидивирующей миеломы. Однако данное исследование, которое продолжается в настоящее время, не включает пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

Комбинация иммуномодулятора леналидомида с высокими дозами дексаметазона одобрена к применению при рецидивирующей множественной миеломе на основании результатов исследований фазы 3, в которых было продемонстрировано преимущество данной комбинации по сравнению с монотерапией дексаметазоном: медиана выживаемости без прогрессирования составила 11,1 месяца, общая частота ответа — 60%. Комбинация леналидомида с дексаметазоном считается стандартной схемой лечения как впервые диагностированной, так и рецидивирующей множественной миеломы.

Карфилзомиб представляет собой эпоксикетоновый ингибитор протеасом, который селективно и необратимо связывается с конститутивными протеасомами и иммунопротеасомами. В исследованиях фазы 1 не удалось установить максимально переносимую дозу для монотерапии карфилзомибом. Однако, основываясь на наблюдаемом профиле нежелательных явлений, для дальнейших исследований была выбрана начальная доза 20 мг/м² поверхности тела с последующим увеличением до 27 мг/м². 

В исследовании фазы 2 общая частота ответа в данной популяции пациентов составила 23,7%.

Это исследование изучало эффективность и безопасность терапии карфилзомибом в сочетании с леналидомидом и еженедельным введением дексаметазона по сравнению с комбинацией только леналидомида и еженедельного введения дексаметазона у пациентов с рецидивирующей множественной миеломой.

Пациенты случайным образом (в соотношении 1:1) распределялись для терапии карфилзомибом, леналидомидом и дексаметазоном (группа карфилзомиба) или только леналидомидом и дексаметазоном (контрольная группа) в виде 28-дневных циклов, которые продолжались до отзыва согласия, прогрессирования заболевания либо развития неприемлемых токсических эффектов. Рандомизированные пациенты стратифицировались в зависимости от концентрации β₂-микроглобулина (< 2,5 vs. ≥ 2,5 мг/л).

Карфилзомиб вводился в виде 10-минутной инфузии в дни 1, 2, 8, 9, 15 и 16 (начальная доза 20 мг/м² в дни 1 и 2 цикла 1; целевая доза 27 мг/м² в дальнейшем) циклов 1–12 и в дни 1, 2, 15 и 16 циклов 13–18, после чего карфилзомиб отменялся. Леналидомид (25 мг) вводился в дни 1–21. Дексаметазон (40 мг) вводился в дни 1, 8, 15 и 22. На протяжении цикла 1 до и после введения исследуемого препарата требовалась внутривенная гидратация (250–500 мл). В последующих циклах гидратация перед введением исследуемого препарата могла продолжаться по решению исследователя. После цикла 18 пациенты обеих групп получали только леналидомид и дексаметазон до прогрессирования заболевания. Кроме того, пациенты профилактически получали противовирусные и антитромботические препараты.

В общей сложности было рандомизировано 792 пациента в Северной Америке, Европе и странах Ближнего Востока. Исходные характеристики были хорошо сбалансированы между группами лечения.

Сбор данных для промежуточного анализа был прекращен 16 июня 2014 г. К этому времени 118 пациентов в группе карфилзомиба (29,8%) и 86 пациентов в контрольной группе (21,7%) продолжали получать исследуемую терапию.

Карфилзомиб улучшал выживаемость без прогрессирования заболевания при совместном введении с леналидомидом и дексаметазоном. Медиана выживаемости без прогрессирования заболевания составила 26,3 месяца (95% доверительный интервал [ДИ] 23,3–30,5) в группе карфилзомиба по сравнению с 17,6 месяца (95% ДИ 15,0–20,6) в контрольной группе (отношение рисков для прогрессирования или смерти 0,69; 95% ДИ 0,57–0,83; P = 0,0001). Преимущество, связанное с выживаемостью без прогрессирования, в группе карфилзомиба наблюдалось во всех предварительно заданных подгруппах.

Поскольку была достигнута первичная цель исследования, был выполнен промежуточный анализ общей выживаемости. В общей сложности было зарегистрировано 305 случаев смерти (60% от предварительно заданного значения 510 случаев, необходимого для заключительного анализа). Медиана продолжительности наблюдения составила 32,3 месяца в группе карфилзомиба и 31,5 месяца в контрольной группе. Показатели общей выживаемости за 24 месяца, рассчитанные по методу Каплана — Мейера, составили 73,3% (95% ДИ 68,6–77,5) в группе карфилзомиба и 65,0% (95% ДИ 59,9–69,5) в контрольной группе.

Общая частота ответа составила 87,1% (95% ДИ 83,4–90,3) в группе карфилзомиба и 66,7% (95% ДИ 61,8–71,3) в контрольной группе (P < 0,001), включая полный ответ или лучше у 31,8 и 9,3% пациентов в каждой из групп соответственно (P < 0,001). Среднее время развития ответа составило 1,6 месяца в группе карфилзомиба и 2,3 месяца в контрольной группе; медиана длительности ответа составила 28,6 и 21,2 месяца соответственно.

В группе карфилзомиба нежелательные явления приводили к снижению дозы карфилзомиба у 11,0% пациентов и к снижению дозы леналидомида у 43,4% пациентов. В контрольной группе снижение дозы леналидомида выполнялось у 39,1% пациентов.

Нежелательные явления любой степени тяжести, которые как минимум на 5% чаще возникали в группе карфилзомиба по сравнению с контрольной группой, включали гипокалиемию, кашель, инфекции верхних дыхательных путей, диарею, лихорадку, артериальную гипертензию, тромбоцитопению, назофарингит и мышечные спазмы.

Между группами отсутствовали значимые различия в частоте развития периферической нейропатии (17,1% в группе карфилзомиба и 17,0% в контрольной группе).

В общей сложности 7,7% пациентов в группе карфилзомиба и 8,5% пациентов в контрольной группе умерло во время лечения или в течение 30 дней после введения последней дозы исследуемого препарата.

Таким образом, у пациентов с рецидивирующей множественной миеломой добавление карфилзомиба к комбинации леналидомида и дексаметазона приводит к существенному улучшению выживаемости без прогрессирования заболевания по сравнению с использованием одной лишь комбинации леналидомида и дексаметазона. Эти результаты поддерживаются также увеличением частоты и устойчивости ответа на лечение, благоприятным соотношением пользы и риска, улучшением связанного со здоровьем качества жизни и тенденцией к увеличению общей выживаемости, которые наблюдались при использовании комбинации из трех препаратов.

Проф. ЖакШанар(Jacques CHANARD)

Профессор нефрологии