Фенотипы субклинического отторжения через 1 год после трансплантации и выживаемость почечных трансплантатов

• Аннотация

DOI: 10.1681/ASN.2014040399

РЕЗЮМЕ

Отторжение почечного трансплантата может возникнуть у клинически стабильных пациентов, но отдаленные последствия этого неизвестны. В наблюдательном, проспективном, когортном исследовании с участием 1307 последовательно (неизбирательно) включенных больных, которым была выполнена АВО-совместимая, с отрицательной комплемент-зависимой цитотоксичностью трансплантация почки в Париже (в 2000-2010 гг.) изучено, действительно ли раннее выявление субклинического отторжения имеет отдаленные последствия в отношении выживаемости почечного трансплантата. Участникам проспективно проводились скрининговые биопсии через 1 год после трансплантации с одновременной оценкой отложений комплемента в трансплантате и исследованием циркулирующих анти-HLA антител. Основной анализ включал 1001 пациента. При скрининговом обследовании через 1 год были выделены три отдельные группы больных: 727 (73%) пациентов без отторжения, 132 (13%) больных с субклиническим отторжением, опосредованным Т-клетками (ТКО), и 142 (14%) больных с субклиническим антитело-опосредованным отторжением (АОО). У больных с субклиническим АОО наблюдалась наиболее низкая 8-летняя выживаемость трансплантата (56%) по сравнению с пациентами из группы ТКО (88%) и группы с отсутствием отторжения (90%) (Р < 0,001). При многофакторном анализе с использованием модели Кокса наличие субклинического АОО через 1 год, наряду с рСКФ и протеинурией, было независимо ассоциировано с увеличением частоты потери трансплантата в 3,5 раза (95% доверительный интервал; 2,1-5,7) (Р < 0,001).

Субклиническое отторжение ассоциировалось с более быстрым развитием трансплантационной гломерулопатии. Среди пациентов с субклиническим ТКО, развившимся через 1 год после трансплантации, более высокий риск потери трансплантата наблюдался только у больных с появившимися denovo донор-специфическими антителами и трансплантационной гломерулопатией, по сравнению с пациентами без отторжения. Наши результаты свидетельствуют, что субклиническое ТКО и субклиническое АОО по-разному влияют на отдаленную выживаемость трансплантата. Субклиническое АОО, выявленное через 1 год после трансплантации при скрининговой биопсии, имеет прогностическое значение независимо от исходного наличия/отсутствия донор-специфических антител, предшествующих иммунологических событий, значений рСКФ и протеинурии.

КОММЕНТАРИИ

Аллоиммунное повреждение, вызванное трансплантацией от донора, который генетически отличается от реципиента, считается ведущей причиной нарушения функции почечного трансплантата, что делает это повреждение основной мишенью ожидаемого и необходимого прогресса в области трансплантологии в будущем.

В прошлом десятилетии отмечался рост обеспокоенности, связанной с серьезными изменениями в спектре клинических проявлений отторжения трансплантата. Наблюдаемые в настоящее время фенотипы (виды) отторжения более комплексны, чем в прошлом, причем явное отторжение сменилось трудно выявляемой или неактивной формой, которая не идентифицируется стандартными методами, используемыми для мониторирования функции трансплантата. В обращение был введен термин «субклиническое отторжение» почечного трансплантата; частота этого вида варьирует от 15% до 50%.

Субклиническое отторжение первоначально относилось только к опосредованному Т-клетками процессу, но последние данные опровергли мнение об уникальности процесса отторжения, опосредованного Т-клетками (ТКО), продемонстрировав возможность субклинического антитело-опосредованного отторжения (АОО). На 12 Конференции по патологии аллотрансплантата в г. Банффе в августе 2013 г. субклиническое АОО было определено как часть спектра АОО.

В данной работе авторы продемонстрировали, что у реципиентов почечного трансплантата, у которых отсутствуют клинические или лабораторные признаки отторжения, в ранние сроки (в течение 1 года после трансплантации) может быть выявлено субклиническое отторжение, что может иметь большое клиническое значение для выживаемости трансплантата.

Основной анализ включал 1001 пациента. В зависимости от совокупности изменений, выявленных при скрининговой биопсии через 1 год, были выделены отдельные группы больных:

(1) без отторжения (n=727; 72,6%),

(2) с субклиническим ТКО (n=132; 13,2%),

(3) с субклиническим АОО (n=142; 14,2%).

Из пациентов без признаков отторжения у 80 (11%) больных был острый канальцевый некроз, у 35 (4,8%) – пограничные повреждения, которые не расценивали как ТКО, у 55 (7,5%) – токсическое действие ингибиторов кальциневрина, у 39 (5,4%) – рецидив заболевания, у 26 (3,6%) – нефропатия вирусной этиологии, у 160 (22%) – интерстициальный фиброз и атрофия канальцев, у 61 (8,4%) – другой диагноз и у оставшихся 246 (33,8%) серьезные изменения отсутствовали.

Медиана наблюдения после трансплантации во всех трех группах составила 4,6 лет (25-75% интерквартильная широта [ИКШ] 0,24-8,0), тогда как в группе субклинического АОО она составляла 4,2 года (ИКШ 2,9-5,2), в группе субклинического ТКО – 5,3 года (ИКШ 3,7-6,9) и в группе без отторжения – 4,6 лет (ИКШ 3,0-6,4) (Р = не значимо).

У больных с субклиническим АОО выживаемость трансплантата была хуже, чем у пациентов с субклиническим ТКО или отсутствием отторжения: 8-летняя выживаемость трансплантата составила 56% по сравнению с 88% и 90%, соответственно (Р < 0,001).

Субклиническое АОО через 1 год после трансплантации оставалось независимо ассоциировано с риском потери трансплантата: у больных без эпизодов острого отторжения ОР составило 8; 95% ДИ 2,2-13,7 (Р < 0,001), а у пациентов с острым отторжением в анамнезе – ОР 3,6; 95% ДИ, 1,4-9,2 (Р = 0,007). Все вместе эти результаты подтверждают, что субклиническое АОО, выявленное при скрининговой биопсии через год после трансплантации, имеет прогностическое значение, независимо от предшествующих иммунных осложнений.

Таким образом, субклиническое АОО ассоциировано с ускоренным снижением СКФ, развитием трансплантационной гломерулопатии и более высоким риском потери трансплантата, в то время как субклиническое ТКО не оказывает значимого влияния на отдаленные исходы со стороны трансплантата.

Через 1 год после трансплантации у 27% больных наблюдается субклиническое отторжение, которое не привлекло бы внимания клиницистов при стандартном мониторировании функции трансплантата.

Выявление субклинического АОО могло бы помочь клиницистам идентифицировать больных с риском отказа трансплантата и послужить основой для раннего и адекватного лечебного вмешательства.

Жак ШАНАР (JacquesCHANARD)

Профессор нефрологии