Эффекты заместительной ферментной терапии у взрослых пациентов с болезнью Фабри в отношении структуры и функции сердца: ретроспективное когортное исследование данных исследования Fabry Münster Study (FaMüS)

• Аннотация

DOI: 10.1136/bmjopen-2012-000879

РЕЗЮМЕ

Цель

Болезнь Фабри (БФ) – Х-сцепленное врожденное нарушение катаболизма гликосфинголипидов, возникающее в результате недостаточной активности лизосомального фермента a-галактозидазы А. Прогрессирующее накопление глоботриаозилцерамида и связанных гликосфинголипидов в лизосомах эндотелиальных клеток сосудов сердца, почек и головного мозга обусловливает основные проявления заболевания. Цель нашего исследования – изучить ближайшие и отдаленные эффекты заместительной ферментной терапии (ЗФТ) в отношении массы миокарда и функции сердца.

Дизайн

Ретроспективное когортное исследование.

Условия

Амбулаторные отделения стационаров.

Участники

40 пациентов с БФ (21 мужчина и 19 женщин), получающих ЗФТ агалсидазой-b.

Оцениваемые исходы

Основной акцент был сделан на изучении структуры, функции (допплер-эхокардиография), а также электрических изменений (ЭКГ) и уровней АД исходно и в динамике.

Результаты

В группе оценки ближайших эффектов наблюдалось статистически значимое снижение уровней систолического и диастолического АД. Левый желудочек (ЛЖ) также уменьшался, в то время как толщина стенок и индекс массы ЛЖ больше не увеличивались. Скорость Е-волны как показателя диастолической функции статистически значимо увеличилась (64 (21) против 75 (27) см/с, p=0,038). Отсутствовали статистически значимые изменения показателей ЭКГ. В группе оценки отдаленных эффектов отмечалось несколько аналогичных изменений, хотя систолическое АД статистически значимо снижалось, а длительность интервала QRS статистически значимо увеличилась. Таким образом, эхокардиографические показатели, такие как индекс массы миокарда ЛЖ, толщина межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка, конечный диастолический размер ЛЖ и диастолическая функция имеют большое значение для динамического наблюдения и коррекции терапии.

Выводы

Основное положительное влияние ЗФТ, очевидно, наблюдается в ближайшем периоде после начала терапии; должно быть рекомендовано раннее начало ЗФТ.

КОММЕНТАРИИ

Болезнь Фабри-Андерсона (БФ) – сцепленная с Х-хромосомой (Xq22.1) лизосомальная болезнь накопления, обусловленная недостаточностью a-галактозидазы А, которая приводит к нарушению метаболизма гликосфинголипидов и накоплению глоботриаозилцерамида  (Gb3).

Прогрессирующее накопление приводит к клинически важным последствиям. БФ – мультиорганное заболевание, сопровождающееся тяжелыми нарушениями функций ряда органов (сердца, почек, глаз), а также цереброваскулярными и неврологическими нарушениями.

Заместительная ферментная терапия (ЗФТ) с использованием рекомбинантной a-галактозидазы – очень дорогостоящая терапия, которая, тем не менее, в настоящее время является, по-видимому, одним из наиболее эффективных методов лечения БФ. Замещение отсутствующей или недостаточно активной a-галактозидазы у пациентов с БФ может быть стратегией, воздействующей на симптомы и устраняющей дефицит фермента у больных. Целью инфузий рекомбинантных ферментных препаратов является замедление накопления основного субстрата фермента – глоботриаозилцерамида (Gb3), в особенности в эндотелиальных клетках капилляров сердца, почек и кожи. У женщин проявления БФ могут быть такими же, как и у мужчин, но заболевание у них начинается позднее и прогрессирует медленнее.

Информации по этой проблеме недостаточно. Поскольку нефрологи должны принимать участие в динамическом наблюдении, подобное исследование должно быть тщательно проанализировано. В этом ретроспективном исследовании, акцент в котором сделан на изучении поражения сердца, оценивается улучшение на фоне проведения ЗФТ. Допплер-эхокардиографию выполняли с использованием стандартных эхокардиографических методик.

В группу оценки ближайших эффектов были включены 23 пациента. Средний возраст больных в этой группе составил 45,6 (11,6) лет, средняя длительность ЗФТ – 1,7 (0,8) лет. В группу оценки отдаленных эффектов вошли 17 больных. Средний возраст этих пациентов составил 50,2 (17,9) лет, средняя длительность ЗФТ – 2,8 (0,8) лет (оценка в первые 3 года – E3) и 5,9 (0,8) лет (оценка в срок 4-7 лет – Е7). Средний возраст больных в группах оценки ближайших и отдаленных эффектов статистически значимо не различался.

В группе оценки ближайших эффектов уровни систолического и диастолического АД статистически значимо снизились в течение первого года ЗФТ (128 (16) по сравнению с 121 (12) мм рт. ст. и 84 (8) по сравнению с 79 (7) мм рт. ст., p=0,02 и 0,04, соответственно, таблица 1). Конечный систолический объем ЛЖ статистически значимо снизился (3,1 (0,6) по сравнению с 2,8 (0,5) см, p=0,036), и наблюдалась тенденция к снижению величины конечного диастолического объема ЛЖ (4,9 (0,5) по сравнению с 4,68 (0,7) см, p=0,056). Толщина стенок ЛЖ не изменялась. Значение фракции выброса всегда сохранялось в пределах нормальных значений. Скорость Е-волны статистически значимо увеличилась (64 (21) и 75 (27) см/с, p=0,038), свидетельствуя об улучшении диастолической функции через несколько лет ЗФТ. При сравнении мужчин и женщин статистически значимые различия отсутствовали.

В группе оценки отдаленных эффектов статистически значимо снизился только уровень систолического АД (125 (13) по сравнению с 114 (14) мм рт. ст., p=0,045). Размеры полостей и толщина стенок ЛЖ оставались стабильными в течение периода наблюдения. Величина интервала QRS статистически значимо возрастала.

Таким образом, эхокардиографические показатели имеют большое значение для динамического наблюдения и коррекции терапии до и во время ЗФТ у пациентов с БФ. Рекомендуется раннее начало ЗФТ для профилактики дальнейшего ухудшения состояния сердечно-сосудистой системы. Основное положительное влияние ЗФТ, по-видимому, заключается в раннем эффекте после начала терапии, при дальнейшем лечении первоначальные основные преимущества, очевидно, утрачиваются и динамика положительных изменений замедляется.

Жак ШАНАР (JacquesCHANARD)

Профессор нефрологии