Аутотрансплантация и поддерживающая терапия при множественной миеломе

• Аннотация

РЕЗЮМЕ

Предпосылки

Это открытое, рандомизированное, исследование стадии 3, сравнивало мельфалан в дозе 200 мг на квадратный метр площади поверхности тела в сочетании с трансплантацией аутологичных стволовых клеток с мельфалана-преднизолон-леналидомидом (MPR), а также поддерживающую терапию леналидомидом с отсутствием поддерживающей терапии у больных с впервые выявленной множественной миеломой.

Методы

Мы рандомизировали 273 пациента в возрасте 65 лет или моложе на прием высоких доз мелфалана в сочетании с трансплантацией стволовых клеток и MPR консолидирующую терапию после индукции, и 251 пациентов на поддерживающую терапию леналидомидом и отсутствие поддерживающей терапии. Первичной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования.

Результаты

Средний период наблюдения составил 51,2 месяца. И общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования были значительно больше при высоких дозах мелфалана в сочетании с трансплантацией стволовых клеток, по сравнению с МНР (медиана выживаемости без прогрессирования, 43,0 месяца против 22,4 месяцев; отношение рисков прогрессирования или смерти, 0,44; 95% доверительный интервал [ДИ] от 0,32 до 0,61; P <0,001 и 4-летняя общая выживаемость 81,6% по сравнению с 65,3%; отношение рисков смерти, 0,55; 95% ДИ от 0,32 до 0,93; р = 0,02). Медиана выживаемости без прогрессирования заболевания была значительно больше при терапии леналидомидом, чем при отсутствии терапии (41,9 месяцев против 21,6 месяцев; отношение рисков прогрессирования или смерти, 0,47; 95% ДИ, от 0,33 до 0,65; P <0,001), но 3-летняя общая выживаемость не была значительно увеличена (88,0% против 79,2%; отношение рисков смерти, 0,64, 95% ДИ, от 0,36 до 1,15, р = 0,14). Нейтропения 3 или 4  уровня случалась значительно чаще при высоких дозах мелфалана, чем при MPR (94,3% против 51,5%), так же как и неблагоприятные события желудочно-кишечного тракта (18,4% против 0%) и инфекции (16,3% против 0,8%). Нейтропения и дерматологические токсические эффекты были более часты при терапии леналидомидом, чем отсутствии терапии (23,3% против 0% и 4,3% по сравнению 0%, соответственно).

Выводы

Консолидационная терапия высокими дозами мелфалана в сочетании с трансплантацией стволовых клеток, по сравнению с MPR, значительно продлевает выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость среди пациентов с множественной миеломой, в возрасте 65 лет или моложе. Терапия леналидомидом, по сравнению с отсутствием терапии, значительно увеличивает выживаемость без прогрессирования. (При финансировании Celgene; ClinicalTrials.gov number, NCT00551928.)

КОММЕНТАРИИ

Нефрологи часто вовлечены в лечение множественной миеломы. Почечная недостаточность может повлиять на фармакокинетику препаратов, и некоторые препараты являются нефротоксичными. Знания современных медицинских подходов к множественной миеломе, становятся обязательными для гематологов.

Химиотерапия в высоких дозах в сочетании с  трансплантацией аутологичных стволовых клеток, по сравнению с традиционной химиотерапией, продлевает выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость среди пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой и в настоящее время является стандартом лечения для пациентов, моложе 65 лет. Однако, поскольку трансплантация аутологичных стволовых клеток имеет существенные токсические эффекты и требует длительной госпитализации, важное значение имеет сравнение с менее токсичным, пероральным лечением. Иммуномодулирующие препаратов и ингибиторы протеосомы значительно улучшили исходы пациентов, независимо от допустимости трансплантации у этих пациентов.

Авторы провели исследование стадии 3, чтобы оценить эффективность и безопасность мелфалана в дозе 200 мг на квадратный метр площади поверхности тела (высокие дозы мелфалана) в сочетании с трансплантацией-стволовых клеток по сравнению с мелфалан-преднизон-леналидомидом (MPR), а затем леналидомида в качестве поддерживающей терапии по сравнению с отсутствием поддерживающей терапии у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, подходящих для трансплантации.

Для нефролога: у пациентов, включенных в исследование, клиренс креатинина составлял более 30 мл/мин. Исследование представляло собой рандомизированное, открытое исследование с 2-на-2 факторным дизайном.

Все пациенты получали индукционную терапию, состоящую из четырех 28-дневных циклов леналидомида (в дозе 25 мг в сутки в дни с 1 по 21) и дексаметазона (40 мг в день в дни 1, 8, 15 и 22). Для мобилизации стволовых клеток были использованы циклофосфамид и гранулоцитарный колониестимулирующий фактор. Схема консолидации состоит из шести 28-дневных циклов мелфалана (в дозе 0,18 мг на килограмм веса тела в дни с 1 по 4), преднизона (2 мг на килограмм в дни с 1 по 4) и леналидомида (10 мг в дни с 1 по 21), или двух 4-месячных циклов мелфалана в дозе 200 мг на квадратный метр площади поверхности тела с последующей трансплантацией аутологичных стволовых клеток.

Поддерживающая терапия была начата в течение первых 3 месяцев после завершения консолидационной терапии. Поддерживающая терапия леналидомидом (10 мг в дни с 1 по 21 каждого 28-дневного цикла) проводилась до момента прогрессирования заболевания или развития недопустимых побочных эффектов.

Стандартная высоко-дозовая консолидационная терапия мельфаланом с последующей трансплантацией стволовых клеток, по сравнению с MPR, была связана со значительным снижением риска прогрессирования или смерти (отношение рисков 0,44) и длительностью общей выживаемости (отношение рисков для смерти, 0,55). Поддерживающая терапия леналидомидом, по сравнению с отсутствием терапии, была связана со значительно меньшим риском прогрессирования заболевания или смерти (отношение рисков 0,47). Лучшая стратегия лечения (индукция с последующими высокими дозами мелфалана и терапией леналидомидом) была связана со 5-летним уровнем выживаемости без прогрессирования, от момента постановки диагноза, приблизительно в 48% и уровнем общей выживаемости в 78% среди всех пациентов. Эти результаты подтверждают клиническое преимущество высоких доз приема мельфалана, в качестве консолидационного лечение и поддерживают выбор леналидомида в качестве непрерывного лечения.

Pr. Jacques CHANARD

Профессор нефрологии