Антитела к PLA2R, гломерулярные депозиты PLA2R и варианты генов PLA2R1 и HLA-DQA1 при первичной мембранозной нефропатии в странах Южной Азии

• Аннотация

DOI: 10.1093/ndt/gfv399

РЕЗЮМЕ

Введение

Титры антител к рецептору фосфолипазы А2 М-типа (PLA₂R) коррелируют с клинической активностью первичной мембранозной нефропатии (МН). Аллели риска генов PLA2R1 и HLA-DQA1 ассоциированы с первичной МН. Ассоциированы ли эти аллели с появлением антител к PLA2R, неизвестно. В данном проспективном исследовании были определены анти-PLA2R-антитела, интенсивность окрашивания клубочка на PLA₂R и идентифицированы варианты генов PLA2R1 и HLA-DQA1 у индусов с первичной МН, а также проанализированы их ассоциации с ответом на терапию.

Методы

Обследовано 114 больных с первичной МН. Анти-PLA₂R-антитела определяли до лечения, через 6 и 12 месяцев после лечения. Интенсивность окрашивания клубочков на PLA₂R оценивали в свежезамороженных срезах. Генотипирование проводили у включенных в исследование больных и 95 здоровых добровольцев, составивших контрольную группу, с помощью набора TaqMan для анализа шести однонуклеотидных полиморфных маркеров (SNPs; rs4664308, rs3749119, rs3749117, rs4664308, rs3828323 и rs2187668). Обследование больных проводилось раз в месяц в течение 12 месяцев.

Результаты

Из 114 больных повышенные уровни анти-PLA₂R-антител в сыворотке крови были обнаружены у 66,7% пациентов с помощью метода ELISA и у 64,9% – с помощью непрямой иммунофлуоресценции. Примерно у 75% наблюдалось положительное окрашивание клубочков на PLA₂R. У 82% больных заболевание было ассоциировано с наличием анти-PLA₂R-антител. Снижение титров анти-PLA₂R-антител было статистически значимо ассоциировано с ремиссией нефротического синдрома (Р = 0,0003) через 6 и 12 месяцев. Более 85% больных, у которых титр анти-PLA₂R-антител снизился более чем на 90%, достигли ремиссии нефротического синдрома, в то время как при снижении титра менее чем на 50% у 87,5% больных сохранялся нефротических синдром. Наблюдалась статистически значимая ассоциация полиморфных маркеров rs3749119, rs3749117 и rs4664308 гена PLA2R1 и rs2187668 гена HLA-DQA1 с первичной МН. Полиморфный маркер rs2187668 был ассоциирован с наличием анти-PLA₂R-антител. У больных-носителей генотипов высокого риска уровни анти-PLA₂R-антител были повышены.

Выводы

Таким образом, анти-PLA₂R-антитела и положительная окраска клубочков на PLA₂R были обнаружены более чем у 2/3 индусов с первичной МН. Снижение титра анти-PLA₂R-антител коррелировало с ответом на терапию.

КОММЕНТАРИИ

Мембранозная нефропатия – основная причина развития нефротического синдрома у взрослых. Причину МН обнаруживают примерно у 30% больных, а у оставшихся пациентов заболевание расценивают как первичное.

Обнаружение антител к рецептору фосфолипазы А2 М-типа (анти-PLA₂R-антител) и установление их роли при первичной МН было важным этапом в развитии представлений о данном заболевании. Снижение титров анти-PLA₂R-антител на фоне терапии, их повторное появление при рецидиве и ассоциация определенных генотипов гена PLA2R1 с первичной МН дополняют данные экспериментальных исследований, продемонстрировавшие роль анти-PLA₂R-антител в патогенезе первичной МН.

Анти-PLA₂R-антитела в сыворотке крови можно обнаружить тремя методами: с помощью непрямой иммунофлуоресценции (НИФ), твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA) и иммуноблоттинга. При полногеномном поиске ассоциаций (GWAS) были обнаружены ассоциации между первичной МН и локусами генов PLA2R1 и HLA-DQA1.

Повышение титров анти-PLA₂R-антител было обнаружено более чем у 2/3 больных, а положительное окрашивание клубочков на PLA2R – примерно у 75% больных. Авторы не обнаружили различий между исходными клиническими показателями у больных с наличием/отсутствием циркулирующих анти-PLA2R-антител и окрашивания клубочков на PLA2R. Наблюдалось статистически значимое снижение титров анти-PLA2R-антител на фоне терапии к 6 и 12 месяцам, которое было прямо пропорционально снижению протеинурии и повышению уровня сывороточного альбумина.

В исследовании были подтверждены 3 факта:

1) наличие сильной ассоциации анти-PLA2R-антител и окрашивания клубочка на PLA2R с первичной МН; 2) четкая ассоциация между титрами анти-PLA2R-антител и клиническим ответом и 3) ассоциация вариантов генов HLA-DQA1 и PLA2R1 с первичной МН у больных из стран Южной Азии. Полиморфный маркер rs2187668 гена HLA-DQA1 был независимо ассоциирован с риском первичной МН, а сочетание вариантов данного полиморфного маркера с полиморфными маркерами гена PLA2R1 (rs4664308, rs3749119 и rs35771982) обусловливает высокий риск развития первичной МН.

ЖакШАНАР(Pr. Jacques CHANARD)

Профессор нефрологии