Антагонисты вазопрессина
- Издание: New England Journal of Medicine
- Месяц и год публикации: июнь 2015
- Перевод: Переводчики НЭС
DOI: 10.1056/NEJMra1403672
РЕЗЮМЕ
Существует достаточное количество доказательств о вкладе вазопрессина – небольшого пептида, синтезируемого в гипоталамусе и секретируемого задней долей гипофиза – в патогенез большинства гипонатриемических состояний. Как самое частое электролитное нарушение, гипонатриемия неизменно ассоциирована с повышенной заболеваемостью и смертностью. Лечение гипонатриемии представляет собой проблему из-за малого числа контролируемых исследований и отсутствия надежных и безопасных подходов. В этой связи, одобрение регуляторными органами применения антагонистов вазопрессина является знаковым событием в этой области. В настоящем обзоре представлены выдающиеся открытия, кульминацией которых стало появление этих препаратов, и сделан акцент на том, что антагонисты вазопрессина делают и не делают, побочных эффектах, появляющихся опасениях о безопасности и серьезных пробелах в данных. Кроме того, была сделана попытка согласовать несовместимые рекомендации из двух руководств по применению антагонистов вазопрессина. Обзор завершается предложениями относительно того, как и когда следует применять антагонисты вазопрессина и как длительно.
Комментарии
Это обновленный обзор по данной проблеме. Комментарии о биологических эффектах гормонов хорошо изложены, а фармакологические аналоги продемонстрировали терапевтический эффект при несахарном диабете, гипонатриемии и поликистозной болезни почек.
Для интересующихся физиологией в следующей таблице представлены исторические вехи в изучении регуляции водного обмена с момента открытия вазопрессина.
| Таблица 1. Основные вехи в эволюции представлений о биологии вазопрессина | |
|---|---|
| Год | Этап |
| 1895 | Обнаружено, что применение экстракта гипофиза повышает артериальное давление |
| 1898 | Обнаружено, что за прессорную активность отвечает задняя доля гипофиза |
| 1913 | Обнаружено, что применение экстракта гипофиза приводит к уменьшению объема выделяемой мочи |
| 1947 | Обнаружено, что высвобождение вазопрессина находится под осмотическим контролем |
| 1952 | Описана структура и аминокислотная последовательность молекулы вазопрессина |
| 1957 | Локализация осморецепторов в переднем гипоталамусе |
| 1957 | Сообщение о пациентах с предполагаемой опосредованной вазопрессином гипонатриемией |
| 1970-1980-е | Синтез многочисленных полипептидных антагонистов |
| 1973-1975 | Сообщение о неосмотическом высвобождении вазопрессина барорецепторами |
| 1973 | Разработка радиоиммунного анализа для выявления вазопрессина |
| 1982 | Идентификация гена, кодирующего переносчик вазопрессина – нейрофизин II – на хромосоме 20 |
| 1991 | Обнаружение водных каналов |
| 1991-1992 | Клонирование рецепторов вазопрессина человека типа V1 и V2 |
| 1992 | Разработка непептидных пероральных антагонистов вазопрессина |
| 1994 | Клонирование регулируемых вазопрессином водных каналов |
| 2004-2008 | Одобрено применение антагонистов вазопрессина для лечения гипонатриемии |
Установление аминокислотной последовательности в молекуле вазопрессина способствовало исследованиям, результатом которых был синтез полипептидных антагонистов. Эти препараты стимулировали разработку пероральных непептидных антагонистов (ваптанов). Первым был мозаваптан, за ним следовал более селективный антагонист рецептора V2 – толваптан. Толваптан и кониваптан (последний блокирует V1A- и V2-рецепторы) получили одобрение к применению для лечения эуволемической и гиперволемической гипонатриемии.
При анализе 20 рандомизированных контролируемых исследований с участием 2900 больных с гипонатриемией группа экспертов Европейских клинических практических рекомендаций (European Clinical Practice Guideline group) обнаружила, что применение антагонистов вазопрессина на 3-7 день приводит к увеличению уровня натрия в плазме крови в среднем на 4,3 ммоль/л (95% ДИ 3,51-4,95) по сравнению с группой плацебо. Повышение сохранялось в течение 7 месяцев.
Однако антагонисты вазопрессина, по-видимому, не эффективны для лечения больных с гипонатриемией и тяжелыми симптомами со стороны центральной нервной системы, у которых отек мозга увеличивает риск тенториального вклинения. Аналогично, у больных с гиповолемической гипонатриемией требуется гидратация, чтобы остановить неосмотическое высвобождение вазопрессина.
Полиурия, учащенное мочеиспускание, жажда и сухость во рту и запоры чаще наблюдаются у больных, получающих толваптан, по сравнению с пациентами, получающими плацебо. Примерно 15% больных с гипонатриемией не отвечают на антагонисты вазопрессина. Подобное отсутствие ответа наблюдается у пациентов, у которых моча не разведена и вода без электролитов не экскретируется.
*Приведено с изменениями из: Verbalis и соавт.53
†Приведено с изменениями из: Spasovskyи соавт.32 Данные рекомендации разработаны членами трех медицинских обществ: Европейского общества интенсивной медицины, Европейского общества эндокринологии и Европейской ассоциации нефрологии, диализа и трансплантации.
Выводы авторов:
Появление антагонистов вазопрессина предоставило врачам новое средство для увеличения концентрации натрия в крови у больных с гипонатриемией. Эти препараты, по-видимому, обладают существенными преимуществами по сравнению с имеющимися средствами, которые, как показано, имеют ограниченную эффективность и/или неприемлемый профиль побочных эффектов. Влияет ли такое увеличение уровня натрия в крови на заболеваемость и смертность, ассоциированную с гипонатриемией, – вопрос, ответ на который предстоит получить в следующем десятилетии.
Жак ШАНАР (JacquesCHANARD)
Профессор нефрологии